Nuevos tratamientos en fibrosis quística: VX-809/ ivacaftor en la mutación F508del

¿Cuáles son los pasos para que una proteína como el CFTR se fabrique y funcione? ¿Cómo aplicamos este conocimiento para entender los nuevos fármacos: potenciadores y correctores del CFTR? Una de las actividades más importantes de la célula es la síntesis de proteínas, moléculas que intervienen en la mayoría de las funciones celulares. El material hereditario conocido como ácido desoxirribonucleico (ADN), que se encuentra en el núcleo de la célula, contiene la información necesaria para dirigir la fabricación de proteínas. Los genes, localizados en el núcleo celular, están formados por ADN (ácido desoxirribonucleico. Los genes no producen proteínas directamente, sino que dirigen la formación de una molécula intermedia, denominada ácido ribonucleico mensajero, que contiene las instrucciones necesarias para construir una proteína. Una vez formando el ARN maduro o funcional, sale del núcleo celular y se acopla, en el citoplasma, a unos orgánulos celulares que reciben el nombre de ribosomas que forman parte del retículo endoplasmico rugoso. (RER) La síntesis proteica tiene lugar en los ribosomas. El ribosoma va acoplando los diferentes aminoácidos hasta formar la proteína completa. La proteína en este caso el CFTR formado, necesita completar su “maduración” y luego de allí va a la membrana celular, donde realiza su función como canal de Cloro. Si este proceso no se completa correctamente el resultado es una proteína que no funciona y es degradada o destruida rápidamente como pasa en las mutaciones clase II ( ej. Delta F508). Las mutaciones clase III generan proteínas que parecen estar correctamente localizadas en la membrana apical, pero que no funcionan adecuadamente (Ej G551D)

 Primera fase II del estudio de VX-809/ ivacaftor en la mutación F508del El primer estudio de fase II que combina terapias dirigidas a corregir el CFTR informa mejorías clínicamente significativas en la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística F508del homocigotos. El VX-809, que ahora se llama lumacaftor, es un corrector de CFTR que mejora el tráfico de CFTR. Ivacaftor (Kalydeco) es un potenciador de CFTR ahora aprobado en los EE.UU. para los pacientes con FQ con la mutación G551D. En la mutación más común Delta F508 la proteína CFTR queda retenida en el Retículo endoplásmico y es degradada allí, no llega al membrana celular, que es donde tiene que actuar como canal de cloro. El Lumacaftor aumentaría la llegada del CFTR a la membrana celular, donde luego el ivacaftor potenciaría su funcionamiento. Se estudiaron 82 pacientes F508 homocigotas del con lumacaftor solo durante 28 días (período 1), seguido por lumacaftor más ivacaftor por los siguientes días 28 a 56 (periodo 2) o placebo durante 56 días. Las dosis de Lumacaftor fueron 200, 400 o 600 mg cuatro veces por día. La dosis ivacaftor fue 250 mg cada 12 horas. Un segundo grupo de 21 pacientes heterocigotos F508del recibieron lumacaftor 600 mg durante 28 días y lumacaftor / ivacaftor durante 28 días o placebo. El objetivo clínico principal fue el cambio absoluto en el VEF1 ( función Pulmonar) El Lumacaftor a 600 mg / día cuando se utilizó solo redujo cloruro de sudor (-6,41 mmol / l) comparado con placebo en el día 28, con una reducción adicional de -2,82 mmol / L en el día 56. Los mayores beneficios sobre la función pulmonar en pacientes homocigotas Delta F508, se observaron en el grupo de tratamiento combinado lumacaftor 600 mg más ivacaftor (+3,4% frente a línea de base en el día 56),Cuando se comparó con Placebo, los pacientes tratados mejoraron 6,7%. Ningún efecto significativo del tratamiento se observó en pacientes heterocigotos (-1,3% vs combinación placebo -3,7% en el día 56). Los eventos adversos fueron generalmente de leves a moderados en gravedad. Los efectos adversos más comunes fueron tos, exacerbación pulmonar y dolor de cabeza. Los efectos adversos más comunes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron erupción cutánea, reacción de hipersensibilidad y disnea. NACFC Orlando 2012